Храм был возведён в 1673–1676 годах в древнем селе Сетунь, принадлежавшем боярину Артамону Матвееву — видному государственному деятелю и сподвижнику царя Алексея Михайловича.
Он посвятил церковь Нерукотворному Образу Спасителя в знак благодарности за избавление Москвы от моровой язвы.

Изначально храм был одноглавым, выполненным в традициях московского узорочья XVII века.
Позже, в 1809 году, добавили трапезную, а в XIX веке появились приделы — во имя святителя Николая Чудотворца и преподобного Григория Декаполита.
В 1905 году по проекту архитектора В. Жигардловича возвели новую колокольню в стиле русского зодчества.

С Божьей помощью и благодаря поддержке прихожан удалось преобразить храм. Были заменены иконостасы, произведена масштабная роспись всего храма, облагораживание территории и реставрация фасадов.

В годы советской власти храм был закрыт и долгое время использовался под склад.
Утрачены росписи и иконостас, но стены сохранили древний дух.

Возрождение началось в 1989 году, когда здание было возвращено верующим.
После реставрации главный престол освятили в 1996 году, а в 2014 году в храме совершил Литургию Святейший Патриарх Кирилл.

Сегодня храм Спаса Нерукотворного Образа на Сетуни — это не только памятник архитектуры XVII века, но и живой приход, где совершаются регулярные богослужения